1月5日，由端到端人工智能（AI）驅動的(de)藥物研發(fa)公司(si)英(ying)矽智能（Insilico Medicine）宣(xuan)布，公司(si)已(yi)發(fa)現(xian)兩款靶(ba)向(xiang)PHD2的(de)臨床前候選化合物ISM012-077和(he)ISM012-042，分別用于治療腎性(xing)(xing)貧血和(he)炎癥性(xing)(xing)腸炎。
研(yan)究表明，PHD2在調(diao)節(jie)HIFα的穩定性(xing)和轉錄(lu)活性(xing)方面(mian)起著關鍵作用，而HIFα是細胞對缺氧反(fan)應的關鍵轉錄(lu)因子。當氧氣供應有限(xian)時(shi)，HIF可以(yi)通過增(zeng)加(jia)EPO的產生來刺激紅細胞的生成。
此外，HIF1α通(tong)過誘導(dao)腸道屏障(zhang)保(bao)護基因(yin)的(de)表達，也被認為是IBD的(de)一個保(bao)護性(xing)調節(jie)因(yin)子(zi)。因(yin)此，PHD2 抑(yi)制劑通(tong)過調節(jie)體內(nei)HIF 蛋(dan)白含量，對于(yu)貧血及炎(yan)癥性(xing)疾病(bing)治(zhi)療具(ju)有積極意義。
本次英矽(xi)智能發現(xian)的(de)(de)兩款靶向PHD2的(de)(de)小分子(zi)抑制(zhi)劑ISM012-077和(he)ISM012-042，具有新穎的(de)(de)分子(zi)骨架及(ji)由共晶結(jie)構(gou)證實的(de)(de)獨特結(jie)合模(mo)式。
其中，ISM012-077是一(yi)款潛在(zai)best-in-class的PHD2抑(yi)制(zhi)劑，通(tong)過促(cu)紅細胞生成素誘(you)導和改(gai)善鐵(tie)的利用來促(cu)進紅細胞生成以此(ci)治(zhi)療(liao)腎性貧(pin)血，在(zai)體外和體內臨(lin)床前(qian)研究中均表現出(chu)卓越的安全性。
ISM012-042是(shi)一款潛(qian)在first-in-class高(gao)腸(chang)道(dao)暴(bao)露量的PHD2抑(yi)制劑，通過促進腸(chang)道(dao)屏障保護基因的表達來治療炎癥(zheng)性腸(chang)炎。
在生成(cheng)化(hua)學人(ren)工智能(neng)平(ping)臺(tai)Chemistry42的賦能(neng)下，英矽智能(neng)在項目啟動(dong)后的12個月內合成(cheng)和測試了(le)約(yue)115個化(hua)合物，并發(fa)現了(le)這(zhe)兩款臨床前(qian)候選藥物。
目前，公(gong)司(si)已經啟動(dong)了(le)用(yong)于新藥臨床試(shi)(shi)驗申請的研究，以盡(jin)快開始(shi)這(zhe)兩(liang)款候選藥物的臨床試(shi)(shi)驗。
英矽智能首席科學官任峰博士表(biao)示，“腎性(xing)貧血和(he)炎癥(zheng)性(xing)腸炎影響(xiang)著龐大(da)的(de)患者群體，迫切需要有效(xiao)且安全的(de)藥物。我非常高(gao)(gao)興看(kan)到英矽智能在強大(da)的(de)生成化學人工智能平臺的(de)支持下，能夠高(gao)(gao)效(xiao)地(di)發現(xian)具有高(gao)(gao)度(du)新穎性(xing)、良好療效(xiao)和(he)安全性(xing)的(de)候選(xuan)藥物來治療這些疾病。無論是通(tong)過內部研發或是與外部合作(zuo)的(de)方(fang)式，我們將快速推進這兩款臨(lin)床(chuang)前候選(xuan)藥物，盡早為亟需的(de)患者展(zhan)開臨(lin)床(chuang)試驗。”
英矽智能首席執行官Alex Zhavoronkov博士表示，"從(cong)項目啟動(dong)到提(ti)名臨床前(qian)候選藥物花了12個(ge)(ge)月，這證明了人工智能平(ping)(ping)臺(tai)的(de)(de)力量。PHD2是一個(ge)(ge)成(cheng)熟(shu)的(de)(de)靶點，我們(men)(men)使用生成(cheng)化學(xue)人工智能平(ping)(ping)臺(tai)Chemistry42設計具(ju)有特定(ding)高腸道暴露量屬性的(de)(de)分(fen)子，用于治療炎癥性腸炎，這是一個(ge)(ge)全新的(de)(de)適應癥。同時，我們(men)(men)認為(wei)這個(ge)(ge)靶點與(yu)抗衰(shuai)老和長壽密切相關，值得進一步(bu)探索。"
值得(de)注意的(de)是(shi)，調控HIF1α相關研(yan)究的(de)氧感(gan)知通路曾在(zai)2019年榮獲諾貝(bei)爾(er)生(sheng)理(li)學或醫學獎。研(yan)究表明，氧感(gan)應(ying)機制在(zai)生(sheng)理(li)學中(zhong)的(de)新陳代(dai)謝、免(mian)疫反應(ying)和適應(ying)運動(dong)等都有極其重要(yao)的(de)作用。
氧氣(qi)調控(kong)因(yin)子HIF在貧(pin)血、癌癥、心血管疾病等多種疾病治療(liao)領域潛力無限，作(zuo)為HIF的主要(yao)的調節器PHD已成為科學界調控(kong)HIF水平的重要(yao)陣地。我們期待更多的創(chuang)新療(liao)法(fa)誕生，造(zao)福于全球未被(bei)滿足的醫(yi)療(liao)需求。
